Exogénne faktory ovplyvňujúce normogenézu embrya a plodu

Igor M. Tomo ¹,  Ivan Varga ²,  Renáta Mikušová  ², Štefan Polák ², Igor Tomo jr.  ³, 

František Tóth ⁴ ,  Radomír Kokavec ⁵,  Silvia Barteková – Tomová ⁶

¹      Ústav lekárskej biológie a genetiky, Lekárska fakulta, Univerzita Komenského v Bratislave (prednosta ústavu : Prof. RNDr. Ján Vojtaššák, CSc),

²      Ústav histológie a embryológie, Lekárska fakulta, Univerzita Komenského v Bratislave (prednosta ústavu : Doc. MUDr. Štefan Polák, CSc.),

³      Department  of Clinical Neuroscience, Karolinska Intitutet, Stockholm, Švédsko (vedúci oddelenia :  Prof. Mats Ulfendhal PhD.),

⁴      Gynekologicko – pôrodnícke oddelenie, FORLIFE n. o. Nemocnica v Komárne (primár oddelenia : MUDr. František Tóth),

⁵      Klinika plastickej chirurgie, Fakultná nemocnica a Lekárska fakulta, Univerzita Komenského v Bratislave (prednosta kliniky : Doc. MUDr. Jozef Fedeleš, CSc.),

 ⁶     Súkromná  ambulancia pre deti a dorast, Brnianska 1, Bratislava (vedúci lekár : MUDr. Soňa  Tomová)

Súhrn

V roku 2004 bolo v Slovenskej republike hlásených spolu 1394 vrodených chýb. Približne 20 až 25% vývinových chýb je jednoznačne podmienených genetickými faktormi, u ďalších 65% sa predpokladá spoluúčasť genetických faktorov a faktorov vonkajšieho prostredia. Avšak až 10% vrodených vývinových chýb vzniká pôsobením exogénnych činiteľov, enviromentálnych faktorov. Autori v príspevku dávajú stručný prehľad o týchto faktoroch vonkajšieho prostredia, ktoré môžu negatívne ovplyvnyť normogenézu embrya.

Kľúčové slová : teratogény, vrodené vývinové chyby, farmaká, infekcia, ťažké kovy, kyselina listová, defekty neurálnej rúry

Vrodené vývinové chyby (congenital abnormalities) predstavujú zvláštnu skupinu ochorení. Po prvé vznikajú v ranom období vývinu jedinca, väčšinou medzi 3. a 8. týždňom po oplodnení a následne sa často dajú odhaliť až pri pôrode. Po druhé sa jedná o takzvané „defektné“ stavy, preto je úplné „vyliečenie“ vrodených chýb „ad integrum“ zriedkavé. Oproti klasickým chorobám v postnatálnom období života jedinca, ktoré sú vo väčšine liečitelné, vrodené vývinové chyby (VVCh) sú kvôli skorej manifestácii príznakov pri narodení  jednou z najväčších výziev medicíny. Preto pri VVCh obzvlášť platí motto modernej medicíny : prevencia je účinnejšia, ako liečba.

Ak na embryo, resp. plod s normálnym genotypom nepôsobia žiadne endogénne alebo exogénne škodlivé vplyvy, vyvíja sa normálne. Veda, ktorá študuje odchýlky od normálneho vývinu a zisťuje príčiny – mechanizmy ich vzniku a tiež následky na úrovni morfologických a funkčných štruktúr, sa nazýva teratológia. Teratogén definujeme ako faktor z vonkajšieho prostredia, ktorý po prechode transportým kanálom spôsobuje (podmieňuje) nežiadúce ovplyvnenie ontogenézy in utero (Vojtaššák a kol., 2004). Okrem genetických faktorov, kde je väčšinou možné určiť riziko poškodenia budúceho jedinca, problematika enviromentálneho rizika v populácii novorodencov nie je pre klinickú prax dostatočne preskúmaná. Pri diferenciálnej diagnostike a etiopatogenéze malformačných syndrómov musíme brať do úvahy aj vplyv exogénnych faktorov. Príkladom môže byť Greggov syndróm (rubeolová embryopatia) alebo infekcia intracelulárnym parazitom Toxoplazma gondii, ktoré vyvolávajú mnohopočetné malformácie poškodzujúce viaceré orgánové systémy. Medzi teratogény patria mnohé chemické, biologické alebo fyzikálne činitele, pričom viaceré agensy môžu pôsobiť v interakcii, kde často dochádza k sumácii viacerých faktorov (antiepileptiká, antidiabetiká a chronické ochorenia budúcich matiek).

Tabuľka č. 1: Faktory pôsobiace na vznik vrodených vývinových chýb.

Normálny i patologický vývin embrya a plodu je určovaný faktormi endogénnymi a exogénnymi. Exogénne faktory pôsobiace na plod, ovplyvňujú jeho rast a vývin prostredníctvom matky. Negatívne pôsobia najmä choroby matky, jej nedostatočná výživa, alkoholizmus, závislosť od psychoaktívnych látok, nikotinizmus, porucha uteroplacentárnej cirkulácie, infekcie postihujúce plod, izoimunizácia v systéme Rh a AB0, mnohé farmaká, žiarenie, chemikálie, stres a ďalšie (Buchanec, 2001). Podľa Bóznera a kol. (1990) sa embryotoxický efekt exogénnych škodlivín môže manifestovať nasledovnými cestami :

·        škodlivé agens môže poškodiť organizmus matky, čo má sekundárny vplyv na normogenézu embrya,

·        substancia môže po prechode placentárnou bariérou vyvolať teratogénny efekt priamo u embrya,

·        škodliviny môžu výrazne poškodiť funkciu placenty, ktorou následne môžu prejsť i látky za normálnych pomerov zadržané.

Pre klinickú prax má osobitný význam konzumácia farmák pred počatím a v priebehu gravidity. Problematika účinku liekov na reprodukciu a na tehotenstvo pritom zaujíma nie len odbornú, ale aj laickú verejnosť. Jednoznačným teratogénom u človeka je thalidomid s odhadom rizika 10 až 30%. Thalidomid sa dostal do obehu v roku 1957 pod obchodným názvom Contergan® (výrobca Grünethal Chemie). Slúžil ako výborné analgetikum a mal potláčať nevoľnosť počas prvého trimestra tehotenstva. Bol prístupný aj bez lekárskeho predpisu. V dôsledku jeho teratogénneho účinku sa však narodilo len v samotnom Nemecku 6700 novorodencov postihnutých typickými malformáciami horných končatín – tzv. phocomelia.

            Z antibiotík má pravdepodobný teratogénny účinok tetracyklín, ktorý má vysokú afinitu k základnej hmote kostí a zubov, do ktorej je inkorporovaný v podobe vápnikových komplexov. Pri podávaní tetracyklínov boli okrem žltého až tmavého sfarbenia mliečnych zubov, hypoplázie skloviny a iných deformácií zubov zaznamenané aj poruchy rastu kostí a zmeny v očnej šošovke. Po dlhodobom užívaní chloramfenikolu boli zaznamenané vrodené anomálie, ako rázštepy, anomálie urogenitálneho traktu, hnačky, dyspnoe, obehový kolaps, hypotermia a následná vysoká letalita. Nebezpečné je podanie chloramfenikolu matke aj ku koncu gravidity, keď sa u diaťaťa môže vyskytnúť tzv. „šedý syndróm“. Aj glukokortikoidy môžu spôsobovať u potomstva matiek, ktoré ich užívali v kritickom období retardáciu rastu, zvyšujú riziko perinatálnej mortality a predčasného pôrodu. Účinok kortikoidov sa využíva aj na dosiahnutie rýchlejšieho dozrievania tkaniva pľúc pri predčasne narodených deťoch, ako prevencia respiračného distress syndrómu. Fletcher a kol. (1979) zistil výraznú involúciu týmusu novorodencov pri použití betametasonu, ktorého vplyv na ďalší postnatálny vývin imnitného systému jedinca sa ešte dostatočne nepreskúmal.

            K závažným zdravotným následkom vedie požívania alkoholu počas gravidity. Prejavuje sa fetálnym alkoholovým syndrómom (FAS) u novorodencov. Zatiaľ sa dostatočne nepreskúmalo, či na normogenézu plodu patologicky pôsobí alkohol a/alebo produkt jeho metabolizmu – acetaldehyd, prípadne abstinenčné stavy u matiek. Deti, ktoré sa narodia chronickým alkoholičkám majú špecifický vzor defektov týkajúcich sa prenatálnej aj postnatálnej rastovej retardácie, mentálnych porúch a typických zmien na lebke a tvári (mikrocefália, krátke očné štrbiny – blefarofimóza, epikantus, hypoplázia maxily, krátky nos, tenká horná pera, dlhé a slabo vyvinuté filtrum, abnormálne flexčné ryhy a u tretiny novorodencov sú prítomné aj vrodené chyby srdca). Nakoľko citlivé obdobie vývinu mozgu je počas celého tehotenstva, je potrebná úplná abstinencia alkoholu počas gravidity (Pospíšilová a kol., 2006).

            Podozrenie, že nikotinizmus môže byť nebezpečný nielen pre reprodukčné funkcie, ale aj pre vývin plodu, bolo vznesené už pred viac ako 100 rokmi. Cigaretový dym obsahuje asi 2000 komponentov, z toho asi 10% tvorí nikotín a decht. Priemerná pôrodná hmotnosť novorodencov matiek fajčiarok je o 200 gramov nižšia, ako novorodencov matiek, ktoré nefajčili. Fajčenie je spojené aj so zvýšeným počtom spontánnych potratov, mŕtvonarodených detí, predčasných pôrodov, malformácií a tiež môže vyvolať chromozomálne aberácie (Elis a Elisová, 1989). Patomechanizmus nepriaznivého vplyvu fajčenia na rast plodu spočíva v poruche uteroplacentárnej cirkulácie (Buchanec, 2001). Vzniknuté chorobné stavy súvisia však nielen s hypoxiou v placente a v tkanivách plodu, ale aj s nižším obsahom vitamínu C a B12, kyseliny listovej a iných látok potrebných pre rast a vývin (Poradovský a kol., 1991). Podľa Pavúka (2002) na východnom Slovenku fajčí 59,6% rómskych a 20,9% nerómskych žien. Po zistení tehotenstva postupne zanechalo fajčenie, najviac v prvom trimestri, 52,5% rómskych a 70,2% nerómskych žien.

            Od roku 1989 sa na naše územie dostávajú drogy nielen pri transporte cez naše hranice, ale už aj ako surovina pre našich toxikomanov. Pri drogových závislostiach je niekedy ťažké posúdiť, do akej miery ide o vplyv danej drogy na normálny vývin plodu a do akej miery tieto zmeny v normogenéze spôsobuje životospráva spojená s drogovou závislosťou. Novorodenci matiek závislých od tzv. tvrdých drog pri porovnaní s fyziologickými novorodencami majú signifikantne nižšiu pôrodnú hmotnosť aj dĺžku tela, pričom ich retardácia v obvodových mierach je dokonca ešte viac výrazná (Drobná a Neščáková, 2000).

            Materský organizmus má počas gravidity zmenenú vnímavosť a obranyschopnosť voči infekciám. Gravidita sa pri poškodení infekciou môže skončiť potratom, predčasným pôrodom, pôrodom infikovaného novorodenca alebo novorodenca s vrodenou vývinovou poruchou. V klinickej praxi sa skupina malformácií vyvolaných najčastejšími teratogénmi mikrobiálneho pôvodu označuje skratkou STORCH (syfilis, Toxoplasma gondii, rubeola, cytomegalovírus a Herpes simplex vírus). Pri rubeole sa prvýkrát podarilo spoľahlivo dokázať teratogénny účinok vírusov. Asi v 30% intrauterinných infekcií vzniká rubeolová embryopatia (Greggov syndróm) s charakteristickou mikroftalmiou, poruchou sluchu, psychomotorickou retardáciou, hepatosplenomegáliou, defektmy srdca a kataraktou (Wiedemann a Kunze, 1996).

Prvé zmienky, že niektoré ťažké kovy môžu prechádzať placentárnou bariérou, koncentrovať sa v placente a tým poškodiť embryo a plod sú z roku 1974 (Baglan a kol., 1974).  Z ťažkých kovov je olovo nebezpečné pre vývin krvotvorného, nervového a vylučovacieho systému. Pri intoxikácii sa zvyšuje pravdepodonosť spontánnych potratov, preto sa v minulosti olovo využívalo aj ako prostriedok na vyvolanie potratov. Prežívajúce plody majú spomalený vnútromatrnicový aj postnatálny rast a objavujú sa u nich neurologické poruchy (Saxena Chitra Singh a kol., 1994). Viaceré štúdie dokázali, že olovo prechádza placentárnou bariérou a jeho koncentrácia v krvi plodu je rovnaká, ako v krvi matky. V placente sa olovo kumuluje predovšetkým v štruktúrach syncýtiotrofoblastu (Vráblová a kol., 2005).

Prvý poznatok, že ženy ktorých deti sa narodili s vrodenými defektmi neurálnej rúry (neural tube defects, NTD´s) majú v krvi nízku hladinu niektorých vitamínov uverejnil Smithells a kol. (1980). Neurálna rúra sa začína uzavárať na začiatku 4. týždňa po oplodnení tak, že najprv sa uzavrie približne v strede embryonálneho tela a neskôr jej uzatváranie pokračuje kaudálnym a kraniálym smerom. Ak sa neurálna rúra kompletne neuzavrie, vznikajú ťažké vrodené chyby ako napr. anencefália a vrodený rázštep chrbtice - spina bifida (Kapeller a Pospíšilová, 2001). Posledné roky ukázali klinicky významnú koreláciu medzi hladinou homocysteínu v krvi a rizikom vzniku NTD´s. Homocysteín je amnikokyselina, ktorá vzniká demetyláciou esenciálnej aminokyseliny metionín. Jeho zvýšená hladina spôsobuje okrem narušenia normogenézy aj ako toxická látka na cievy, ktorá napomáha procesu aterogenézy a trombogenézy v postnatálnom období. Asi 50% homocysteínu je spätne remetylovaný na metionín, okrem iných za prítomnosti kyseliny listovej a vitamínu B₁₂ alebo odbúraný transsulfuračným procesom za prítomnosti vitamínu B₆ na cysteín, ktorý je vylučovaný močom. Za fyziologických okolností, keď nie je prítomný geneticky podmienený defekt cystation-β-syntázy (transsulfračná dráha) alebo defekt metionínového cyklu, predovšetkým enzýmu 5-10 metyléntetrahydrofolát reduktázy (5,10 MTHFR), normálny prísun kyseliny listovej, vitamínu B₁₂ a B₆ zaisťujú normálne hodnoty homocysteínu v krvi. Gén pre MTHFR sa nachádza na krátkom ramienku chromozómu 1 v oblasti 36.3. V našej populácii je častý polymorfizmus tohto génu, pri ktorom sa na 677. nukleotide nahradí cytozín tymínom (C677T). Dôsledkom je, že oproti normálnemu homozygotovi (C/C) klesá aktivita enzýmu 5,10-MTHFR pri 37°C u heterozygotov (C/T) o 25-30%, kým u  homozygotov T/T až o 50-60%. Podľa Smolkovej (2004) je frekvencia výskytu normálnych homozygotov v populácii slovenských adolescentov 49,5%, heterozygotov 45,8% a mutantných homozygotov 4,6%. Normálna hladina kyseliny listovej v organizme je dôležitá aj pri tvorbe DNA a RNA, nakoľko tá hrá kľúčovú úlohu pri tvorbe až troch báz: guanín, adenín a tymín.

V roku 1984 sa v Maďarskej republike vytvorila Služba optimálneho plánovaného rodičovstva (Optimális családtervezési szolgáltatás). Až 5453 budúcich mamičiek sa vďaka nej prihlásilo do štúdie, v rámci ktorej polovica z nich užívalo zmes (embryoprotektívnych) vitamínov (Elevit Pronatal® od firmy Hoffmann-La Roche) a druhá polovica placebo obsahujúce len minerálne látky. Z 2471 novorodencov matiek, ktoré užívali vitamíny sa nenarodilo ani jedno s vrodenou vývinovou chybou neurálnej rúry, kým v kontrolnej skupine 2391 novorodencov sa vyskytlo 6 (0,25%) prípadov defektu neurálnej rúry (Czeizel a Dudás, 1992). V prekoncepčnom období a v období embryogenézy sa dostatočným prísunom kyseliny listovej a vitamínov B6 a B12 dá dosiahnuť zníženie hladiny homocysteínu v krvi, dostatočná replikácia DNA a tým dôležitý embryoprotektívny účinok.

V mnohých krajinách sa už dlhé roky využíva fortifikácia (obohatenie) múky a múčnych výrobkov kyselinou listovou a vitamínmi B₆ a B₁₂. V týchto krajinách poklesla nielen incidencia vrodených vývinových chýb, ale aj morbidita a mortalita na kardiovaskulárne ochorenia. Už v období pred počatím je mimoriadne dôležité zabezpečiť dostatočný prísun vitamínov prirodezonou cestou alebo formou špecializovaných vitamínových preparátov určených pre tehotné ženy. Žiaľ, u laickej verejnosti ešte nie je dostatočne rozšírená dôležitá funkcia správnej výživy v predkoncepčnom období. V mnohých prípadoch, kým žena odhalí, že je tehotná, prebehne celá organogenéza a plod sa ďalej vyvíja aj so vzniknutými vrodenými vývinovými chybami. Preto by malo byť úlohou všetkých zdravotníckych zariadení rozširovať medzi širokou verejnosťou myšlienku plánovaného rodičovstva a upozorniť na možné nebezpečenstvá vonkajších faktorov na normálny vnútromaternicový vývin jedinca.

Napriek rozširujúcim sa poznatkov týkajúcich sa etiopatogenézy vzniku VVCh je množstvo nezodpovedaných otázok. Ich vyriešenie je výzvou pre výskum v oblasti teratológie, ktorý môže byť úspešný len v rámci interdisciplinárneho prístupu.

Literatúra

1. Baglan, R. J., Brill, A. B., Schulert, A., Wilson, D., Dyer, N., Mansour, M., Schaffner, W., Hoffman, L., Davies, J.: Utility of placental tissue as an indicator of trace element exposure to adult and fetus. Environ. Res. 1974; 8: 64-70.

2. Bózner, A., Bartoš, F., Smetana, K.: Všeobecná biológia pre farmaceutov. Martin: Vydavateľstvo Osveta, 1990, 216 pp.

3. Buchanec, J.: Rast a vývin dieťaťa. Pp. 19-43. In: Buchanec, J. et al.: Vademékum pediatra. Martin: Vydavateľstvo Osveta, 2001, 1115 pp.

4. Czeizel, A. E., Dudás, I.: Prevention of the first occurence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation. N. Engl. J. Med. 1992; 327: 1832-1835.

5. Drobná, H., Neščáková, E.: Telesné proporcie a vývin slovenských novorodencov matiek závislých od drog. Pp. 38-42. In: Thurzo, M. (Ed.): Zborník referátov a posterov z antropologických dní s medzinárodnou účasťou v Smoleniciach 1999. Bratislava: STU, 2000, 223 pp.

6. Elis, J., Elisová, K.: Léky v těhotenství. Praha: Avicenum zdravotnícke nakladatelství, 1989, 208 pp.

7. Fletcher, B. D., Masson, M. M., Lisbona, A., Riggs, T., Papageorgiou, A. N.: Thymic response to endogenous and exogenous steroids in premature newborn infants. J. Pediatr. 1979; 95: 111-114.

8. Kapeller, K., Pospíšilová, V.: Embryológia človeka. Učebnica pre lekárske fakulty. Martin: Vydavateľstvo Osveta, 2001, 371 pp.

9. Pavúk, A.: Analýza fajčiarskych návykov rómskych a nerómskych tehotných žien na východnom Slovensku. Pp. 75-78. In: Thurzo M. (Ed.): Bulletin Slovenskej antropologickej spoločnosti pri SAV, Bratislava: STU, 2002, 140 pp.

10. Poradovský, K., Lukačín, Š., Frič, I., Huttová, M.: Hypotrofia plodu a novorodenca. Martin: Vydavateľstvo Osveta, 1991, 349 pp.

11. Pospíšilová, V., Mikušová, R., Varga, I., Polák, Š.: Embryológia človeka. Bratislava: Univerzita Komenského, 2006 (v tlači).

12. Saxena Chitra Singh, D. K., Murthy, R. C., Neeraj, M., Satya, V, CH.: Blood and placental lead levels in an Indian City: a preliminary report. Archioves of Environmental Health. 1994; 4: 106-110.

13. Smithells, R. W., Sheppard, S., Schorah, C. J.: Vitamin deficiencies and neural tube defects. Arch. Dis. Child. 1976; 51: 944-949.

14. Smolková, B.: Rizikové faktory aterosklerózy a kardiovaskulárnych ochorení vo vzťahu k vybraným kandidátnym génom. Dizertačná práca. Depon. In: Prírodovedecká fakulta UK v Bratislave, 2004.

15. Vojtaššák, J. et al.: Vybrané kapitoly z lekárskej biológie a humánnej genetiky. Bratislava: Univerzita Komenského, 2004, 108 pp.

16. Vráblová, V., Foltinová, J., Foltin, V., Morvová, M.: Interdisciplinary contribution to the study of placenta. Slov. Antropol. 2005; 8(1): 178-181.

17. Wiedemann, H. R., Kunze, J.: Atlas klinických syndrómov pre kliniku a prax. Martin: Vydavateľstvo Osveta, 1996, 684 pp.

Adresa autora :

Doc. RNDr. Igor M. Tomo, CSc., MPH.

Ústav lekárskej biológie a genetiky, Lekárska fakulta, Univerzita Komenského v Bratislave, Sasinkova ulica 4, I. poschodie, 811 08 Bratislava